《行尸走肉》根据同名漫画改编。游戏共分五个章节，分别是第一章：A New Day；第二章：Starved for Help；第三章：Long Road Ahead；第四章：Around Every Corner；第五章：No Time Left。 这次的《行尸走肉》不再以Rick Grimes为主角，走"与家人团聚"的任务路线，游戏故事将会追随一位由警方监护之下无奈与丧尸遭遇而得以逃脱的犯人——Lee Everett。Everett的伙伴是一位七岁小萝莉Clementine，这位小萝莉将在旅途上扮演类似于Everett的道德指引人。和原著中的Rick Grimes一路杀出Atlanta不同，游戏里的主角将反其道而行，一路杀进去，所以在某些地方或者关键时刻，他们应该会与电视剧中的角色例如Lilly和Glenn碰面。
